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Cronobiología y riesgo cardiovascular |

Cronobiología y riesgo cardiovascular

20111106-cronobiologiaLa presión arterial (PA), medida varias veces en una misma visita o en visitas separadas, varia mucho de lo que se podría pensar. La variabilidad típica de la PA a lo largo de las 24 horas es fácil de reconocer mediante la monitorización ambulatoria de la PA (MAPA). El registro de las lecturas de un mismo paciente, tomadas cada 20 minutos durante el día y cada 30 durante la noche, pone de manifiesto las grandes diferencias en las lecturas diurnas, el descenso típico durante el sueño y el aumento brusco al despertar.

El aumento brusco habitual de la PA después de despertar ocurre tanto si se produce en las primeras horas de la mañana, como tras una siesta a media tarde. Como lo han puesto de manifiesto muchos estudios, el número de accidentes cardiovasculares es mayor durante las primeras horas de la mañana a partir de la 6.00 a.m. que en el resto de las 24 horas.

Actualmente está bien establecido  que existe una variación circadiana en la incidencia de diversos eventos cardiovasculares fatales y no fatales, pudiéndose observar que éstos presentan una elevación en las primeras horas de la mañana. Así, es hasta tres veces más probable que un infarto de miocardio se produzca durante la mañana que no durante la tarde, los accidentes vasculares cerebrales (tanto definitivos como transitorios) presentan un marcado incremento ente las 06:00 y 12:00 horas del mediodía, y mediante monitorización continua electrocardiográfica (utilizando registro con Holter) puede constatarse un incremento matutino tanto de episodios isquémicos coronarios silentes como de arritmias. Por tanto, los accidentes cardiovasculares más importantes, como isquemia miocárdica silente o sintomática (angina), infarto de miocardio y muerte súbita siguen un rítmo circadiano (concentración a primeras horas de la mañana).

Múltiples factores pueden explicar este patrón circadiano en la morbimortalidad cardiovascular, entre los que destacan la existencia durante estas horas críticas de un incremento de presión arterial (PA), una elevación de la frecuencia cardíaca, y un aumento  tanto de las resistencias vasculares periféricas como de la viscosidad sanguínea, con una consecuente disminución del flujo coronario. A todos estos fenómenos hemodinámicos se añaden múltiples alteraciones en procesos fisiológicos: se detecta durante este período horario una menor actividad fibrinolítica, y por el contrario existe un marcado incremento en los niveles plasmáticos de adrenalina y noradrenalina, de la actividad de renina plasmática, de la  tasa de cortisol y un aumento de la agregabilidad plaquetaria.

Lógicamente, si se asume que los eventos cardiovasculares están correlacionados con los marcadores biológicos y/o hemodinámicos antes citados (entre los que, recordemos,  estaban las cifras de PA), sería fácil suponer que debería existir una correlación entre mayor incremento matutino de la PA y daño visceral.

Incremento matutino de la presión arterial y daño cerebral.

Diversos estudios avalan la existencia de un perfil horario en el riesgo cerebrovascular, posiblemente dependiente (al menos en parte) de la elevación matutina de PA, así, describen un incremento en la incidencia de accidentes vasculares cerebrales entre las 08:00 horas de la mañana y el mediodía, relación horaria que aún aparecía como más intensa cuando se ajustaba por la hora de levantarse y no simplemente por la hora del día. El daño cerebral hace referencia tanto a infartos cerebrales isquémicos (trombosis cerebral) como hemorragias cerebrales. Es lógico pensar que este ritmo horario en el riesgo cerebrovascular puede tener relación directa con la elevación matutina de la PA. Hay datos que constatan esta hipótesis. Así, se han descrito casos de pacientes hipertensos que han padecido cuadros isquémicos cerebrales que se iniciaron en las primeras horas de la mañana mientras eran registradas sus cifras de PA mediante un aparato de monitorización ambulatoria de la PA durante 24 horas (MAPA) y se pudo constatar un marcado incremento de su PA en el momento de los episodios (ver Figura 1).

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Figura 1.PA sistólica y diastólica de 24 horas (trazo grueso) y frecuencia cardíaca (trazo delgado)en un paciente de 60 años que sufrió un accidente vascular isquémico durante su registro de PA de 24 horas. Obsérvese la coincidencia entre elevación marcada de PA durante la  mañana y aparición del evento cerebrovascular.

Ritmo circadiano de los accidentes cardiovasculares. Incremento matutino de la incidencia de infarto de miocardio

Uno de los hallazgos de mayor importancia clínica derivado de la monitorización ambulatoria del ECG  durante 24 horas consiste en la constatación de una distribución circadiana espontánea del conjunto de los episodios isquémicos coronarios. Existe  un pico en su incidencia entre las 08:00 y 10:00 horas y un segundo pico de menor magnitud entre las 16:00 y las 17:00 horas. La incidencia de episodios  isquémicos durante la noche es la menor durante las 24 horas, en especial entre la medianoche y las 06:00 horas.

La principal aportación del Estudio MILIS (Multicenter Investigation of Limitation of Infart Size) se debió a la gran base de datos con la que se intentó describir la historia natural del infarto agudo de miocardio. Se intentó documentar, en base a la referencia del  dolor torácico por los pacientes, la existencia de una variación circadiana del infarto. Se comprobó que el inicio del dolor torácico del infarto era más frecuente (1.26 veces mayor) durante el período comprendido entre las 06:00 horas y el mediodía.

En la Figura 2, se recoge el momento del día en el que se inicia el infarto de miocardio en 703 pacientes del estudio MILIS, reflejándose la hora del día y el número de episodios. Puede observarse la existencia de un ritmo circadiano de 24 horas con un evidente pico matutino y puede comprobarse que entre las 09:00 y 10:00 horas se produce el número máximo de infartos (45 casos) y el mínimo entre las 23:00 horas y medianoche (15 casos). La presentación de infarto agudo de miocardio durante  el mediodía podría corresponder a individuos que se levanten tarde debido,  sobre todo, a diferentes horarios de trabajo. Para intentar eliminar esta variable habría que recoger en la historia clínica la hora de despertar habitual de los pacientes y la hora en la que se levantaron el día que presentaron el infarto. Los  resultados del estudio MILIS representaron la comprobación de un fenómeno sugerido en diversos pequeños estudios previos que sugerían la existencia de un pico matutino (entre las 06:00 horas y el mediodía) en la incidencia del infarto.

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Figura 2.Patrón circadiano del infarto agudo de miocardio. Los datos demuestran un incremento de  la incidencia de infarto entre las 5 a.m. y el mediodía.

Basándonos en la información actualmente disponible, en la mayoría de los individuos el riesgo de sufrir un infarto de miocardio es máximo a primeras horas de la mañana después de levantarse de la cama e iniciar las actividades diarias. El ritmo circadiano de la isquemia miocárdica se correlaciona estrechamente con el de la frecuencia cardíaca, con  la incidencia de angina inestable, infarto de miocardio, accidentes cerebrovasculares, muerte súbita de origen coronario y, en menor magnitud, con las arrítmias ventriculares. Todos estos procesos se presentan con elevada frecuencia en las primeras horas de la mañana, momento en que, como ya  se ha mencionado, los episodios de isquemia son igualmente más frecuentes.

Cronoterapia de la hipertensión arterial (HTA).

El tratamiento farmacológico de la HTA en la actualidad se ha intentado simplificar al máximo, procurando  que el paciente tenga que tomar la medicación una sola vez al día. Con ello no sólo se consigue facilitar el tratamiento al paciente, sino que está demostrado que se mejora el cumplimiento o adherencia al tratamiento  farmacológico. Uno de los factores que ha contribuido a la falta de control de  la presión arterial en la población hipertensa, ha sido precisamente la falta del cumplimiento. A mayor número de tomas de un fármaco a lo largo del día, menor es el cumplimiento por parte del paciente. Por ello, a cualquier fármaco que ha aparecido en los últimos años para tratar la HTA, se le ha exigido que su acción  antihipertensiva sea eficaz con una sola toma al día. La valoración de la eficacia de un fármaco a lo largo de las 24 horas se hace mediante el índice valle-pico (trough to peak) . En suma, el índice valle-pico (trough to peak ratio) o índice TP no es más que la relación entre la disminución de presión arterial al final del intervalo de la dosis (valle) y la máxima disminución conseguida después de administrar el fármaco (pico). Se suele expresar en tanto por  ciento. En la Figura 3 se aprecia el significado del índice TP de dos fármacos. El fármaco A tiene un índice TP del 80% y el fármaco B del 33%. Obsérvese cómo el fármaco A consigue su efecto máximo de 25 mmHg de reducción de la presión arterial sistólica a la hora 6ª después de su administración, y al final  del intervalo de dosificación todavía conserva una disminución de 20 mmHg (índice TP = 20/25 en % = 80%). Por el contrario, el fármaco B, aunque consigue una disminución de presión arterial sistólica de 30 mmHg (en la 4ª hora), tiene un índice TP del 33%, dado que la disminución de presión arterial sistólica residual al final  del intervalo de dosificación, es de 10 mmHg (índice TP = 10/30 en % = 33%). En este ejemplo se observa claramente el significado del índice TP. En el caso del fármaco B, se consigue una buena disminución de la  presión arterial sistólica en el pico, incluso superior a la del fármaco A. Sin embargo, al final  del intervalo de dosificación, a la hora 24 de su administración, el fármaco B sólo conserva una disminución de la presión arterial de la tercera parte. Para este mismo fármaco y a la hora 12 después de su administración, la disminución de la presión arterial sistólica sigue siendo de 25  mmHg, por lo que el fármaco B si lo administráramos cada 12 horas tendría un índice TP del 83% (25/30 = 83%).

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Figura 3. índice valle/pico (TP) en dos fármacos. El fármaco A con un índice del 80% y el B del 33%.

Un índice TP inferior al 50%-66% para un intervalo de dosificación de 24 horas, indica muy probablemente que ese fármaco se tendría que administrar como mínimo 2 veces al día. El índice TP es una medida que nos ayuda a escoger el intervalo de dosificación  de un fármaco. Un índice TP adecuado evita descensos bruscos en las primeras horas y una ineficacia en las últimas horas (antes de la nueva toma del fármaco), con lo que se evita un incremento de las oscilaciones de la presión arterial. Teóricamente, un fármaco con un buen índice TP cubre mayormente el ascenso matutino de la presión arterial, (que es el momento en el que se concentran la mayoría de los eventos cardiovasculares).

Estudios donde se analizan  la eficacia durante las 24 horas comparando la administración matutina o la nocturna,  o donde se compare la eficacia entre diferentes fármacos durante las 24 horas realizando un análisis por bloques, nos permiten acercarnos al tratamiento de la HTA desde un punto de vista cronoterapéutico.

¿A qué hora se debe administrar el fármaco antihipertensivo?

A la luz de los datos hasta ahora  analizados, la mejor hora de administración de un fármaco es aquélla que permite controlar la PA a lo largo de las 24 horas. Es en las primeras horas de la mañana cuando este control es más deficitario y es precisamente en este momento cuando se concentran la mayoría de las complicaciones agudas cardiovasculares. La administración de un fármaco en una sola toma al día es la preferida, especialmente en el tratamiento de la hipertensión arterial, dado que al igual que otras situaciones crónicas la adherencia al tratamiento siempre es mayor cuanto menos veces al día se tenga que administrar un fármaco. Así pues, aquellos fármacos que mantengan su eficacia con una sola toma diaria serán los más aconsejables.En este caso la administración puede ser matutina o por la noche. La administración del fármaco por la noche, parece controlar con más eficacia las primeras horas de la  mañana, pero atenuándose su eficacia en las horas vespertinas. Un inconveniente añadido a la administración nocturna es el producir una disminución excesiva  de la PA por la noche cuando ésta desciende fisiológicamente.

Los modernos sistemas de liberación de fármacos tienen un enfoque cronoterapéutico importante. En parte  se han desarrollado ampliamente para contrarrestar los efectos negativos asociados a la activación simpática y también con la finalidad de prolongar la acción más allá de unas pocas horas y conseguir un control de las  24 horas. La alternativa más reciente de estos modernos sistemas de liberación permiten predecir la hora de inicio de acción después de su administración y se han diseñado pensando en su administración nocturna. De esta forma podemos esperar que su acción se inicie en las primeras horas de la mañana, cuando la presión arterial se incrementa con más brusquedad en un intervalo de tiempo relativamente corto. No obstante, hoy por hoy, no se dispone de ningún sistema de liberación que inicie su acción más allá de las 5  horas. Esto dificulta enormemente la administración nocturna, puesto que  para observar una eficacia marcada alrededor de las 7 horas de la mañana, el fármaco se tendría que administrar a las 2 horas de la madrugada. No obstante, la administración nocturna no asegura un control en las horas vespertinas. La única alternativa de que disponemos en la actualidad de controlar la PA a lo largo de las horas diurnas, manteniendo la eficacia por la noche y prolongándose en las horas matutinas, es sólo con fármacos con un índice TP cercano al 100%. De hecho, desde un punto de vista teórico, con  este índice el fármaco se podría administrar a cualquier hora del día. Pero para evitar que el efecto pico coincida con las horas nocturnas (evitando un descenso excesivo por la noche) y se garantice una persistencia del control en las horas vespertinas, es preferible administrar el fármaco por la mañana.

Conclusiones

Como se ha venido exponiendo, nadie duda de que existe un mayor riesgo de eventos cardiovasculares durante las primeras horas de la mañana, coincidiendo con el inicio de la actividad, y que existen a estas horas una serie de cambios hemodinámicos y biológicos (entre los que destacan una elevación de la PA tanto sistólica como diastólica) que podrían explicar este mayor riesgo.

Es importante verificar la magnitud del incremento de la PA que se produce en las primeras horas de la mañana e intentar reducirlo con el tratamiento antihipertensivo apropiado; hay suficiente consenso para poder afirmar que el control tensional en estas horas críticas parece aconsejable, por lo que aquellos fármacos que tengan cobertura real de 24 horas serán siempre preferibles a la hora de proteger al máximo al paciente hipertenso.

Dr. Fernando Hernández Menárguez

Cátedra de Riesgo Cardiovascular
Universidad Católica de Murcia